Kutanes malignes Melanom

Tab. 369.1 TNM-Klassifikation: Einteilung der Tumordicke T.

Operative Therapie

Operative Therapie des Primärherdes

• Nach der durch die primäre Exzision oder die Probebiopsie gestellten Erstdiagnose erfolgt die Nachexzision mit dem jeweiligen Sicherheitsabstand sowie je nach Tumordicke (ab 1mm bzw. mit Risikofaktoren ab 0,8mm) die Wächterlymphknoten-Entnahme.
• Die Nachexzision erfolgt mit einem festgelegten Sicherheitsabstand, bei invasiven kutanen Melanomen <2mm Tumordicke 1cm, ab 2mm Tumordicke 2cm.
• Das Melanoma in situ wird häufig mit 0,5cm Sicherheitsabstand exzidiert, wenn auch der Sicherheitsabstand in der aktuellen Leitlinie nicht festgelegt wurde.
• Generell kann und sollte der Sicherheitsabstand lokalisationsbedingt, wie z.B. im Gesicht, oder akral angepasst werden, die Nachexzision sollte dann aber mit mikroskopisch kontrollierter Chirurgie erfolgen.
• Insbesondere bei der Lentigo maligna im Gesicht ist eine mikroskopisch kontrollierte R0-Resektion ohne weiteren Sicherheitsabstand eine valide Alternative.
• Bei Befall der Akren wird eine Amputation nicht mehr generell empfohlen, wenn auch ohne Amputation eine R0-Situation erreicht werden kann.

Operative Therapie bei Lympfknotenmetastasen bzw. kutanen Metastasen

• Falls im Wächterlymphknoten Mikrometastasen detektiert werden, kann ab einer Tumorlast von mehr als 1mm die komplette Lymphknotendissektion mit dem Patienten besprochen werden.
• Jedoch besteht für die komplette Lymphknotendissektion bei Vorliegen von Mikrometastasen im Wächterlymphknoten nach aktueller Studienlage kein Vorteil bezüglich der Fernmetastasierungsrate, sondern allenfalls eine bessere lokale Tumorkontrolle. Dagegen steht die häufig erhebliche Morbidität, die nach einer kompletten Lymphknotendissektion auftritt. Hierüber muss der Patient sorgfältig informiert werden [10], [17].
• Bei Vorliegen von Makrometastasen ist nach wie vor eine komplette regionale Lymphknotendissektion empfohlen.

Operative Therapie bei Satelliten und/oder Fernmetastasen

• Bei Vorliegen von Satellitenmetastasen ist die operative Entfernung eine sehr gute Therapieoption, insbesondere wenn dadurch eine Tumorfreiheit erreicht werden kann.
• Die operative Entfernung von Fernmetastasen kann bei zu erwartender R0-Resektion in Erwägung gezogen werden, wenn kein inakzeptables funktionelles Defizit zu erwarten ist.
• Die operative Entfernung von Fernmetastasen kann auch als Therapieoption zusätzlich zur Systemtherapie in Stadium IV erwogen werden, wenn ein unterschiedliches Ansprechen von verschiedenen Herden auf die Systemtherapie beobachtet wird und durch die Operation die nicht ansprechenden Herde entfernt werden können.
• Weitere Gründe für ein operatives Vorgehen im Stadium IV sind eine zu erwartende deutliche Verbesserung der Lebensqualität sowie drohende akute lebensbedrohliche Komplikationen durch Metastasen, wie symptomatische Hirnmetastasen, Verlegung der Atemwege, Drohung eines Querschnitts o.Ä. [1].

Pharmakotherapie

• Die Pharmakotherapie des malignen Melanoms teilt sich in lokale Therapie – wie die Anwendung von Talimogen laherparepvec, intraläsionale IL-2-Injektionen sowie Elektrochemotherapie – und systemische Therapien mit zielgerichteter Therapie, Immuncheckpoint-Blockaden sowie Chemotherapie.
• Die zielgerichtete Therapie ist nur für Patienten mit einer aktivierenden BRAFV600-Mutation (meist BRAFV600E) zugelassen und besteht aus BRAF-Inhibitor und MEK- Inhibitor („Mitogen-activated Protein Kinase Kinase“) (Abb. 369.3).
• Immuncheckpoint-Blockaden hemmen inhibitorische Rezeptoren auf körpereigenen T-Zellen und stimulieren so die Immunantwort. Sie wirken also indirekt auf das Melanom. Die Ansprechraten und die Ansprechdauer sind für die Therapien unterschiedlich (Tab. 369.7).

Abb. 369.3 Mechanismus der BRAF/MEK-Inhibition

Darstellung der Signalkaskaden. (VEGF: Vascular endothelial growth factor, cKIT: Tyrosinkinase KIT, GF: Growths factors, RTK: Receptor tyrosine kinases, HGF: Hepatocyte growth factor, cMET: Hepatocyte growth factor receptor, IGF: Insulin-like growth factor, IGFR Insulin-like growth factor receptor, RAS: Rat sarcoma, NRAS: Neuroblastoma RAS, PI3K: Phosphoinositid-3-kinases, AKT: Protein kinase B, mTOR: Mammalian target of rapamycin, BRAF: v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1, MEK: Mitogen-activated protein kinase kinase, ERK: extracellular-signal regulated kinases)

a Bei ca. 50% der Melanome wird durch eine BRAFV600 Mutation die Proliferation und das Überleben der mutierten Zellen gesteigert.

b Durch Hemmung von BRAF und MEK kann die Proliferation unterbrochen und Apoptose induziert werden.

Tab. 369.7 Ansprechen auf die verschiedenen Therapien und 5-Jahresprognose.

Adjuvante medikamentöse Therapie im Stadium II

• Ab dem Stadium IIA ist Interferon-α als adjuvante Therapie zugelassen, wird aber aufgrund des nicht überzeugenden Risiko-Nutzen-Profils aktuell nicht mehr empfohlen.
• Ab dem Stadium IIB ist Pembrolizumab nach vollständiger Resektion bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen in der Adjuvanz zugelassen.
• Es zeigte sich im Vergleich zu Placebo in der Zulassungsstudie eine Verbesserung des Fernmetastasen freien Überlebens (Hazard Ration 0.64). Daten zum Gesamtüberleben liegen nicht vor.
• Die Nebenwirkungsrate unterschied sich nicht zur Anwendung in höheren Tumorstadien [21].

Adjuvante medikamentöse Therapie im Stadium IIB, IIC, III

• Aktuell sind Nivolumab (Flat Dose 240 mg alle 14 Tage sowie 480 mg alle 4 Wochen) und Pembrolizumab (Flat Dose 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen) sowie Dabrafenib/Trametinib (75mg 2–0-2/2mg 1–0-0) für die adjuvante Therapie im Stadium III bzw. Nivolumab auch im Stadium IV zugelassen [8].
• Dabrafenib und Trametinib kann bei Vorliegen einer BRAFV600-Mutation im Stadium III nach vollständiger Resektion der Metastasen bei Erwachsenen gegeben werden.
• Pembrolizumab ist bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen ab Tumorstadium IIB nach vollständiger Resektion zugelassen [8].
• Nivolumab kann bei Lymphknotenmetastasen oder anderer Metastasierung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen verabreicht werden [37].
• Die Therapiedauer beträgt 1 Jahr.
• Aktuell liegen für die adjuvante Therapie mit PD-1-Inhibitoren Daten vor, die eine Verbesserung des rezidivfreien Überlebens zeigen, eine Verbesserung des Gesamtüberlebens wurde bislang nicht gezeigt. Das rezidivfreie Überleben nach 3 Jahren nach adjuvanter Therapie mit einem PD1-Inhibitor betrug im Stadium IIIA ca. 83%, Stadium IIIB ca. 70%, im Stadium IIIC ca. 60% und im Stadium IIID ca. 45% [2], [9].
• Für die adjuvante Therapie mit Dabrafenib und Trametinib konnte ein Verbesserung des rezidivfreies Überlebens und des Gesamtüberlebens gezeigt werden [20].
• Die Auswahl der jeweiligen Therapie erfolgt nach Erhebung der spezifischen Anamnese insbesondere bezüglich Vorerkrankungen und Medikamentenplan in enger Absprache mit dem Patienten.
• Die Immunkombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab zeigte sich in einer aktuellen Studie im rezidivfreien Überleben nach vollständiger Operation im Stadium IV der Monotherapie mit Nivolumab deutlich überlegen, ist aber für diese Anwendung bislang nicht zugelassen [19].

Neoadjuvante medikamentöse Therapie im Stadium III

• Neoadjuvante Therapiekonzepte beim Melanom sind aktuell nicht zugelassen.
• Studiendaten zur neoadjuvanten Therapie mit Nivolumab, Dabrafenib und Trametinib sowie Ipilimumab und Nivolumab liegen vor [24].
• Bei Makrometastasen im Lymphknoten oder bei In-transit-Metastasen erfolgte die jeweilige medikamentöse Gabe 8–12 Wochen vor OP.
• Eine adjuvante postoperative Therapie erfolgte je nach Medikament bis zu 40 Wochen lang.
• Die neoadjuvanten Therapiekonzepte mit Ipilimumab und Nivolumab zeigten im Vergleich zur Monotherapie mit Nivolumab und Dabrafenib/Trametinib ein deutlich längeres rezidivfreies Überleben.
• Das rezidivfreie Überleben lag nach 2 Jahren bei 85% [28].
• Ipilimumab und Nivolumab in der neoadjuvanten Therapie zeigen in einer Dosierung von Ipilimumab mit 1mg/kgKG und Nivolumab mit 3mg/kg das beste Nebenwirkungsprofil bei vergleichbarer Wirkung wie andere Dosierungen [34].

Medikamentöse Therapie im Stadium IV oder im inoperablen Stadium III

• Zielgerichtete Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren:
  • Für Patienten mit BRAFV600-Mutation gibt es 3 zugelassene Kombinationstherapien:
    • Vemurafenib 960 mg 2× tgl. und Cobimetinib 60 mg/1× tgl., in 21/28 Tagen, Einnahme zum Essen möglich [14]
    • Dabrafenib 150 mg 2× tgl. und Trametinib 2mg 1× tgl., 1h vor oder 2h nach dem Essen [22]
    • Encorafenib 450 mg 1× tgl. und Binimetinib 45mg 2× tgl., Einnahme zum Essen möglich
  • Die Wirkung erfolgt durch die Hemmung der aktivierenden BRAFV600-Mutation sowie der MEK-Inhibition (Abb. 369.3).
  • Die Wirksamkeit zwischen den Kombinationen gilt als vergleichbar, die Ansprechraten liegen um die 70% [3], [6], [29]. Das progressionsfreie Überleben 5 Jahre nach Erstlinientherapie mit Dabrafenib/Trametinib beträgt 19%.
  • Es gibt Klassen-Nebenwirkungen der zielgerichteten Therapie wie Diarrhö und Nausea sowie seröse Retinopathien und Nebenwirkungen am Herzen wie QT-Zeit-Verlängerungen oder eine Verringerung der Ejektionsfraktion: diese sind in der Therapie speziell zu überwachen.
  • Andere Nebenwirkungen wie Fotosensitivität oder Fieber sind bei bestimmten Kombinationen deutlich häufiger als bei anderen Kombinationen.
  • Bei Auftreten von Nebenwirkungen kann ein Wechsel zu einer anderen Kombination der zielgerichteten Therapie sinnvoll sein.
  • Alternativ können bei Nebenwirkungen der zielgerichteten Therapien reduzierte Dosen der Medikamente angewandt werden.
  • Üblicherweise ist das Ansprechen höher als bei Immuncheckpoint-Blockade, allerdings ist die Ansprechdauer kürzer. Es wird aber auch unter BRAF-MEK- Inhibition Langzeitansprechen beobachtet.
• MEK-Inhibitoren bei NRAS-Mutation:
  • Bei Vorliegen einer NRAS-Mutation kann nach Versagen anderer Therapieoptionen die Gabe eines MEK-Inhibitors als Monotherapie Wirksamkeit zeigen.
  • Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) der Monotherapie mit Binimetinib bei NRAS-Mutation lag bei 2,8 Monaten, die Krankheitskontrollrate bei 58%, im Vergleich lag das PFS unter DTIC bei 1,5 Monaten und die Krankheitskontrollrate bei 25% [7].
  • Als Nebenwirkung können unter anderem akneiforme Exantheme, Ödeme, Bluthochdruck, CK-Erhöhungen und/oder seröse Retinopathien auftreten.
  • Eine MEK-Inhibitor-Therapie bei NRAS-Mutation bei metastasiertem Melanom ist aktuell noch nicht zugelassen.
• c-KIT-Inhibitoren:
  • KIT-Mutationen werden bei etwa 3% aller Melanome gefunden.
  • Bei den kutanen Melanomen können insbesondere akrolentigiöse Melanome und durch chronische Lichtschädigung entstandene Melanome eine aktivierende c-KIT-Mutation aufweisen.
  • Bei Vorliegen einer c-KIT-Mutation kann die Gabe eines c-KIT-Inhibitors, meist Imatinib, erwogen werden.
    • Für die Gabe von Imatinib konnten objektive Ansprechraten von – je nach Studie – 23,3–29% erreicht werden, allerdings waren auch Patienten mit Schleimhautmelanomen inkludiert. Die mediane Ansprechdauer betrug 7,2 Monate.
    • Das mediane PFS war 4,2 Monate und das mediane Gesamtüberleben betrug 18.0 Monate [11].
    • Die Nebenwirkungen umfassen Fatigue, Muskelkrämpfe, Blutbildungsstörungen, Übelkeit, Erbrechen, Gelenkbeschwerden, Hautnebenwirkungen sowie periorbitale Ödeme.
    • 400 mg 1× tgl. ist aufgrund des besseren Nebenwirkungsprofils die aktuell empfohlene Dosis.
    • Die Therapie mit Imatinib ist zur Behandlung des malignen Melanoms noch nicht zugelassen.
• Immuncheckpoint-Blockaden (ICB):
  • Zur Therapie des metastasierten Melanoms sind die 3 Antikörper Ipilimumab, Nivolumab sowie Pembrolizumab zur Monotherapie und die Kombinationstherapie von Nivolumab mit Ipilimumab zugelassen.
  • Ipilimumab
    • Ipilimumab ist ein gegen das hemmende Cytotoxic T-Lymphocyte associated Protein 4 (CTLA-4) gerichteter, nichtaktivierender Antikörper. Die Hemmung von CTLA4 führt zu einer Stimulation von T-Zellen sowie zu einer Hemmung von regulatorischen T-Zellen und wirkt sich so positiv auf die Tumorabwehr aus.
    • Das PFS 5 Jahre nach Erstlinientherapie mit Ipilimumab beträgt 8%.
    • Es werden 4 Infusionen alle 3 Wochen in der Dosis 3mg/kgKG verabreicht.
    • Nebenwirkungen vom Grad III–IV treten in ca. 17% der Fälle auf [16].
  • Nivolumab und Pembrolizumab als Monotherapie
    • Nivolumab und Pembrolizumab sind gegen das Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1) gerichtete Antikörper. Dauerhaft stimulierte T-Zellen, wie sie bei Tumorerkrankungen vorkommen, können PD-1 exprimieren. Die Bindung an PD-L1 kann zur Anergie dieser Zellen führen. Die Blockierung dieser Bindung durch den nichtaktivierenden Anti-PD-1-Antikörper kann diese Anergie aufheben.
    • Das PFS 5 Jahre nach Erstlinientherapie sowohl mit Nivolumab als auch mit Pembrolizumab beträgt 29% [16], [31].
    • Nivolumab wird als Flat Dose 240 mg alle 2 oder 480 mg alle 4 Wochen gegeben, Pembrolizumab als Flat Dose 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen.
    • Nebenwirkungen vom Grad III–IV betragen um die 11%.
  • Kombination von Nivolumab mit Ipilimumab
    • Die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab kombiniert beide Effekte und führt zu einem noch höheren Tumoransprechen, bei allerdings auch höherem Nebenwirkungsrisiko [15], [27].
    • Das PFS 5 Jahre nach Erstlinientherapie mit Ipilimumab und Nivolumab beträgt 35% [16].
    • Neuere Daten konnten einen Überlebensvorteil für BRAF-mutierte Patienten zeigen, die primär mit Immunkombinationstherapie behandelt wurden [4].
    • Die Kombination wird in 4 Infusionen alle 3 Wochen Ipilimumab 3mg/kgKG und Nivolumab 1mg/kgKG gegeben, dann folgt 3 bzw. 6 Wochen später als Flat Dose Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen.
    • Nebenwirkungen vom Grad III–IV treten in ca. 59% der Fälle auf.
    • Die Kombinationstherapie hat von allen systemischen Therapieoptionen die beste Wirksamkeit bei Hirnmetastasen.
  • Die Nebenwirkungen der ICB sind durch die Aktivierung von autoreaktiven T-Zellen und damit durch autoimmune oder entzündliche Prozesse zu erklären. Es können alle Organe des Körpers betroffen sein, zu den häufigsten schweren Nebenwirkungen zählen Kolitiden, Pankreatitiden und Hepatitiden. Während die meisten Nebenwirkungen bei adäquater immunsuppressiver Therapie reversibel sind, führen Entzündungen von Drüsen wie der Schilddrüse oder der Hypophyse zu dauerhaftem Funktionsverlust.
• Chemotherapien:
  • Aufgrund einer fehlende signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit sollte die Gabe von Chemotherapeutika nur als letzte Therapieoption angeboten werden.
  • Es liegen Studien für Darcabazin (DTIC), Carboplatin, Temozolomid, Cisplatin, Paclitaxel, Vindesin, Detoxrubicin und Fotemustin als Einzelsubstanzen beim metastasierten Melanom vor [1].
  • DTIC ist die einzige zur Therapie des malignen Melanoms offiziell zugelassene Chemotherapie und hat Ansprechraten von etwa 10% [1].
  • Polychemotherapien können bei Patienten mit hoher Tumorlast und raschem Progress nach Vortherapien zur Tumorkontrolle eingesetzt werden. Die Kombination von Carboplatin mit Paclitaxel (CarboTax) zeigte ein progressionsfreies Überleben von 4 Monaten [1].

Strahlentherapie

• Adjuvante Strahlentherapie im Stadium III:
  • Nach einer Lymphadenektomie sollte eine adjuvante Strahlentherapie erfolgen, wenn mindestens 3 Lymphknoten befallen sind, ein Kapseldurchbruch vorliegt, eine singuläre Lymphknotenmetastase größer als 3cm ist oder ein lymphogenes Rezidiv vorliegt.
  • Das Lymphabflussgebiet sollte mit einer Gesamtdosis von 50–60Gy bestrahlt werden.
• Strahlentherapie im Stadium IV:
  • Die Strahlentherapie wird im Stadium IV zur Verlängerung des Überlebens, zur Verbesserung der Lebensqualität, zur Vermeidung von Schmerzen sowie zur lokalen Tumorkontrolle eingesetzt.
  • Kleinere Metastasen sprechen signifikant besser an als größere, deshalb sollte die Indikation zur Strahlentherapie frühzeitig gestellt werden.
  • Die wahrscheinlich häufigste Indikation zur Strahlentherapie im Stadium IV sind Hirnmetastasen des Melanoms. Eine Strahlentherapie ist indiziert bei Läsionen, die kleiner als 3cm sind, keine oder sehr geringe Hirndrucksymptomatik und keine Mittellinienverschiebung verursachen.
  • Die stereotaktische Bestrahlung führt bei nichtsymptomatischen Hirnmetastasen zur Verlängerung des Überlebens, bei Patienten mit 1–4 Metastasen, die kleiner als 3–4cm sind, sind Ansprechraten von 90% beschrieben worden, bei einem medianen Überleben von 5–11 Monaten und einer 1-Jahresüberlebensrate von 25%.
  • Die Ganzhirn-Radiatio (GHR) wird bei vielen symptomatischen Hirnmetastasen angeboten, wenn Stereotaxie nicht möglich ist, sowie bei symptomatischer leptomeningealer Karzinomatose.
  • Die Hippocampus-Schonung führt zu verbesserter Gedächtnisleistung nach GHR.
  • Das mediane Gesamtüberleben nach GHR beträgt etwa 2–5 Monate, die 1-Jahresüberlebensrate liegt bei 10–12%.
• Kombination von Strahlentherapie mit Systemtherapien:
  • Bei BRAF/MEK-Inhibition soll nach Empfehlung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) die systemische Therapie pausiert werden:
    • mindestens 3 Tage vor bis mindestens 3 Tage nach einer normfraktionierten großvolumigen Bestrahlung
    • mindestens 1 Tag vor bis mindestens 1 Tag nach einer kleinvolumigen stereotaktischen, höher dosierten Bestrahlung
  • Eine Therapie mit Ipilimumab kann unter Strahlentherapie fortgeführt werden.
  • Eine aktuelle retrospektive Analyse konnte bei keiner ICB in Kombination mit Strahlentherapie bei Hirnmetastasierung eine höhere Neurotoxizität im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie feststellen.

Lokale Therapien

• Verschiedene lokale Therapieverfahren sind bei nichtoperablen Satelliten und In-transit-Metastasen möglich. Zu den häufiger angewandten Verfahren gehören die Injektion mit Talimogen laherparepvec, intraläsionale IL-2-Injektion und die Elektrochemotherapie.
• Talimogen laherparepvec enthält ein transgenes, sich mit Melanomzellen replizierendes onkolytisches Herpes-1-Virus, wobei bis zu 68% lokales Ansprechen beobachtet wurde.
• Die 2- bis 3-mal wöchentlich intraläsionale Injektion mit Interleukin 2 von insgesamt 3–18 Mio. IE pro Sitzung ist für diese Indikation nicht zugelassen, kann aber ebenfalls eine wirkungsvolle Therapieoption mit fast 70% lokalem Ansprechen darstellen.
• Elektrochemotherapie ist ein Verfahren, in dem sich die Konzentration von gleichzeitig applizierten, niedrig dosierten Chemotherapeutika – meist Bleomycin oder Cisplatin – durch Elektroporation der Tumorzellen deutlich erhöht, was zu lokalen Ansprechraten von etwa bis zu 80% führen kann. Da dieses Verfahren zu unangenehmen Muskelkontraktionen führt, sollte es in Vollnarkose durchgeführt werden.